一、概述
     藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和
     微生物學(xué)的性質(zhì)，通過(guò)對(duì)原料藥和制劑在不同條件（如溫度、濕度、
     光線等）下穩(wěn)定性的研究，掌握藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品
     的生產(chǎn)、包裝、貯存條件和有效期的確定提供依據(jù)，以確保臨床用藥
     的安全性和臨床療效。
     穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量
     研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，貫穿
     藥品研究與開(kāi)發(fā)全的過(guò)程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床
     研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
     本文為一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)應(yīng)遵循具體問(wèn)題具
     體分析的原則。
     二、穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)的考慮要素
     穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化
     性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。
     （一）樣品的批次和規(guī)模
     一般地，影響因素試驗(yàn)采用一批樣品進(jìn)行，加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試
     驗(yàn)采用三批樣品進(jìn)行。
     穩(wěn)定性研究應(yīng)采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)
     條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)
     模一致；藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。
     穩(wěn)定性研究中，原料藥的供試品量應(yīng)滿足其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所
     要求的用量。口服固體制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000 個(gè)制劑單位左右。
     大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批中試規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各
     - 3 -?項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，視具體情
     況而定。
     （二）包裝及放置條件
     穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，這些
     放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能遇
     到的環(huán)境因素。
     原料藥的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小包裝，所
     用材料和封裝條件應(yīng)與大包裝一致。藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗(yàn)結(jié)果
     基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中的包裝應(yīng)與擬上市
     包裝一致。
     穩(wěn)定性研究中所用設(shè)備應(yīng)能較好地對(duì)各項(xiàng)試驗(yàn)條件的要求的環(huán)
     境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)。
     （三）考察時(shí)間點(diǎn)
     由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此
     研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。
     考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于對(duì)藥品的理化性質(zhì)的認(rèn)識(shí)、穩(wěn)定性趨勢(shì)評(píng)價(jià)
     的要求而設(shè)置。如長(zhǎng)期試驗(yàn)中，總體考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，
     中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對(duì)某些環(huán)境
     因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。
     （四）考察項(xiàng)目
     穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可
     能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地
     反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈
     敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。
     一般地，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)
     - 4 -?方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)結(jié)合藥品的特性進(jìn)行。
     （五）顯著變化
     穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則試驗(yàn)應(yīng)中止。一般來(lái)說(shuō)，
     原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括：
     1 、性狀，如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶
     型、水分等變化超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
     2 、含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
     3 、有關(guān)物質(zhì)，如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
     4 、結(jié)晶水發(fā)生變化。
     一般來(lái)說(shuō)，藥物制劑的“顯著變化”包括：
     1 、含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)
     檢測(cè)過(guò)程的效價(jià)指標(biāo)。
     2 、藥品的任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
     3 、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分
     離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
     4 、pH 值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；
     5 、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
     （六）分析方法
     評(píng)價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，能滿足研究的
     要求，具有一定的專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性、靈敏度、重現(xiàn)性等。
     三、穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)方法
     根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為影響因素
     試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)等。
     （一）影響因素試驗(yàn)
     - 5 -?影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下進(jìn)行的，目的是了解影響穩(wěn)定性
     的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和
     容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試
     驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供
     依據(jù)。
     影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、光照試驗(yàn)。一般將原料藥
     供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm 厚的薄層，
     疏松原料藥攤成≤10mm 厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于制劑產(chǎn)品，一般采
     用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如
     試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個(gè)批號(hào)的樣品。
     對(duì)于某些制劑，如軟膏、注射液，應(yīng)提供低溫條件下的試驗(yàn)數(shù)
     據(jù)（如注射劑的凍融試驗(yàn)），以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對(duì)于需
     要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用粉針劑、溶液片劑等，還應(yīng)
     考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。
     1.1 高溫試驗(yàn)
     供試品置密封潔凈容器中，在60 ℃條件下放置10 天，于第5 天
     和第10 天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化（如制劑含
     量下降5%），則在40 ℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60 ℃無(wú)顯著變化，則不
     必進(jìn)行40 ℃試驗(yàn)。
     1.2 高濕試驗(yàn)
     供試品置恒濕密閉容器中，于25 ℃、RH90％±5％條件下放置
     10 天，在第5 天和第10 天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。
     若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25 ℃、RH75 ±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸
     濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。
     恒濕條件可以通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根
     - 6 -?據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl 飽和溶液（15.5-60 ℃，RH75％±1％）
     或KNO3 飽和溶液（25 ℃，RH92.5％）。
     1.3 光照試驗(yàn)
     供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照
     度4500Lx ±500Lx 條件下放置10 天，在第5 天和第10 天取樣檢測(cè)。
     以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要
     時(shí)可以設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討pH 值、氧、冷凍等其他因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的
     影響。
     （二）加速試驗(yàn)
     加速試驗(yàn)是在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過(guò)加快市售包裝中
     藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性，對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存
     過(guò)程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初
     步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性。
     加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試
     驗(yàn)放置溫度至少高15 ℃的條件下進(jìn)行。一般可選擇40 ℃±2 ℃、RH75
     ％±5％條件下，進(jìn)行6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0 、1 、2 、3 、6 個(gè)
     月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
     要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30 ℃±2 ℃、RH65％±5％同
     法進(jìn)行6 個(gè)月試驗(yàn)。
     對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混
     懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半
     通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC 軟袋裝注射液、塑料
     瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40 ℃±2 ℃、RH20％±5％的
     條件下進(jìn)行。
     乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧
     - 7 -?劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65％±5％
     的條件進(jìn)行試驗(yàn)。
     對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在
     25 ℃±2 ℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不
     進(jìn)行加速試驗(yàn)。
     （三）長(zhǎng)期試驗(yàn)
     長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥
     品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能更直接地反映藥品穩(wěn)定性
     特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。
     取三批樣品在25 ℃±2 ℃、RH60％±10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)
     間點(diǎn)在第一年一般為每3 個(gè)月末一次，第二年每6 個(gè)月末一次，以后
     每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6 ℃±2 ℃條件下進(jìn)行
     試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。
     （四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究
     藥品在注冊(cè)階段進(jìn)行的穩(wěn)定性研究，一般并不能夠完全代表實(shí)
     際生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，具有一定的局限性。采用實(shí)際條件下生產(chǎn)的產(chǎn)
     品進(jìn)行的穩(wěn)定性考察的結(jié)果，是確定上市藥品穩(wěn)定性的最終依據(jù)。
     在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行
     長(zhǎng)期試驗(yàn)，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行加速試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行
     的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，對(duì)包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。
     藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會(huì)因各種原因而申請(qǐng)對(duì)制備工藝、
     處方組成、規(guī)格、包裝材料等進(jìn)行變更，一般應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研
     究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢(shì)，并與變更前的穩(wěn)定性研究資料
     進(jìn)行對(duì)比，以評(píng)價(jià)變更的合理性。
     - 8 -?四、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)
     藥品穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)是對(duì)穩(wěn)定性研究中的各項(xiàng)試驗(yàn)，如影響因素
     試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)中得到的藥品穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析
     和結(jié)果判斷。
     （一）貯存條件的確定
     新藥注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)綜合影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)
     果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過(guò)程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定
     的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語(yǔ)描述。
     （二）包裝材料/容器的確定
     一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)
     合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝
     材料和容器的合理性。
     （三）有效期的確定
     藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)行適當(dāng)?shù)?br style="content: ''; display: block; width: 700px; height: 0px; margin: 20px 0px;">     統(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定。
     由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得
     出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有
     效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化
     很小，表明藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計(jì)分析。
     - 9 -?五、名詞解釋
     有效期：系指一段時(shí)間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下
     放置，藥品的質(zhì)量仍符合注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
     批次：指按相同的生產(chǎn)工藝在一次生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)的一定數(shù)量
     的原料藥或制劑，其藥品質(zhì)量具有均一性。
     上市包裝：上市銷(xiāo)售藥品的內(nèi)包裝和其他層次包裝的總稱。
          七、起草說(shuō)明
     （一）背景資料
     穩(wěn)定性研究是藥品的質(zhì)量可控性研究的主要內(nèi)容之一，在藥品
     的研究與開(kāi)發(fā)、注冊(cè)管理中占有重要的地位。近年來(lái)美國(guó)、歐洲等國(guó)
     家和地區(qū)以及ICH 等國(guó)際組織先后頒布了藥品的穩(wěn)定性研究一系列指
     導(dǎo)性文件，并動(dòng)態(tài)更新。我國(guó)曾于1993 年頒布了相關(guān)指導(dǎo)原則，并在
     2000 版藥典附錄中收載了有關(guān)指導(dǎo)原則。為順應(yīng)我國(guó)藥品研究水平不
     斷發(fā)展的要求和加入WTO 后在藥品監(jiān)督管理和技術(shù)要求方面與國(guó)際接
     軌的形勢(shì)，對(duì)藥品穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行了重新起草。
     本指導(dǎo)原則的適用范圍為化學(xué)藥品的原料藥及其制劑。本文中涉
     及的各種穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)條件、方法及評(píng)價(jià)等內(nèi)容是對(duì)藥物穩(wěn)定性
     研究部分的一般性的要求，不可能包括所有的情況。注冊(cè)申請(qǐng)單位可
     以在有合理依據(jù)的前提下，根據(jù)藥品的特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)。
     由于藥品研究的系統(tǒng)性，本指導(dǎo)原則與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化構(gòu)
     成、雜質(zhì)研究等其他指導(dǎo)原則之間存在著內(nèi)在的科學(xué)聯(lián)系，在應(yīng)用中
     - 11 -?應(yīng)互相參照，統(tǒng)一理解。
     （二）本指導(dǎo)原則內(nèi)容設(shè)置的考慮
     首先闡明穩(wěn)定性研究的目的和意義，然后從試驗(yàn)設(shè)計(jì)的角度來(lái)分
     析研究中需要關(guān)注的主要問(wèn)題，接下來(lái)敘述各項(xiàng)試驗(yàn)內(nèi)容的具體要
     求，之后討論穩(wěn)定性研究所得到數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)。在其后對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)中的
     有關(guān)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的一般思路和要求進(jìn)行闡述。
     1 、概述部分：介紹穩(wěn)定性研究的目的和基本研究?jī)?nèi)容，分析穩(wěn)
     定性研究的特點(diǎn)。通過(guò)對(duì)研究目的較為系統(tǒng)的闡述，引導(dǎo)研究者從根
     本的研究目的入手，根據(jù)藥品特性，科學(xué)地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。
     2 、穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)：圍繞著穩(wěn)定性研究中的幾個(gè)主要方面，
     闡述樣品規(guī)模、取樣時(shí)間、檢測(cè)項(xiàng)目等一般性的要求。其中樣品規(guī)模
     的合理要求各方面尚存在不同意見(jiàn)，在重慶會(huì)議上反映的主要問(wèn)題為
     執(zhí)行中的可操作性，討論中提到分階段要求的思路，考慮到此問(wèn)題涉
     及面較廣，有待進(jìn)一步討論和協(xié)調(diào)。目前正文中仍與中國(guó)藥典一致。
     3 、研究的試驗(yàn)內(nèi)容：對(duì)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中
     涉及的具體試驗(yàn)要求進(jìn)行了闡述。考慮到成熟性和適用性，主要依據(jù)
     中國(guó)藥典制定。增加了藥品上市后的穩(wěn)定性研究。
     4 、研究結(jié)果的評(píng)價(jià)：圍繞研究的目的，如確定包裝材料、貯存
     條件和制定有效期展開(kāi)。在仍強(qiáng)調(diào)有效期的最終確定以長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果
     為依據(jù)的前提下，對(duì)新藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的有效期確定，以認(rèn)知
     基礎(chǔ)程度不同為基礎(chǔ)，進(jìn)行了適當(dāng)區(qū)分。
     5 、關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)：對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)中涉及到需要申報(bào)穩(wěn)定性研究資
     料的一些內(nèi)容，提出了一般性的資料要求。由于補(bǔ)充申請(qǐng)的種類(lèi)很多，
     更多的內(nèi)容要求有待進(jìn)一步的討論和修訂。
     6 、關(guān)于附錄：在附錄中，對(duì)現(xiàn)階段穩(wěn)定性研究中的幾個(gè)問(wèn)題進(jìn)
     - 12 -?行了闡述。考慮到仍處于探討階段，且內(nèi)容較多較新，展開(kāi)敘述需要
     較大的篇幅，不宜放在正文中，故采取附錄的方式加以闡述。
     （三）需要說(shuō)明的有關(guān)問(wèn)題
     本文在起草和修訂過(guò)程中，以我國(guó)現(xiàn)有指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，對(duì)美國(guó)
     FDA 和歐盟EMEA 以及ICH 的有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行了研究。課題研究組
     于2003 年10 月在重慶召開(kāi)會(huì)議，與會(huì)代表就樣品規(guī)模等現(xiàn)存的主要
     問(wèn)題進(jìn)行了討論，提出了穩(wěn)定性研究存在階段性，在注冊(cè)中也應(yīng)有相
     應(yīng)體現(xiàn)的觀點(diǎn)。經(jīng)過(guò)會(huì)商，本文中的有關(guān)要求與中國(guó)藥典保持一致，
     維持現(xiàn)有技術(shù)要求的一致性和延續(xù)性。
     對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性要求，FDA 的指導(dǎo)原則中有較為詳細(xì)的闡
     述，本文在起草階段曾考慮增加該部分內(nèi)容并進(jìn)行了初步的討論，但
     考慮到我國(guó)現(xiàn)階段的研發(fā)水平，暫未訂入指導(dǎo)原則。
     八、著者
     藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組
     九、附錄
     （一）國(guó)際氣候帶
     穩(wěn)定性長(zhǎng)期試驗(yàn)所采用的一般條件是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。國(guó)
     際氣候帶將全球分為I 、II 、III 、IV 四個(gè)氣候帶，具體條件見(jiàn)下表：
     計(jì)算數(shù)據(jù) 推算數(shù)據(jù)
     氣候帶
     溫度
     ①
     MKT
     ②
     濕度 溫度 濕度
     I 溫帶 20.0 20.0 42 21 45
     II 地中海氣候，亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60
     III 干熱帶 26.4 27.9 35 30 25
     IV 濕熱帶 26.7 27.4 76 30 70
     ①記錄溫度；②平均熱力學(xué)溫度
     - 13 -?溫帶主要有英國(guó)、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國(guó)、日本、
     西歐（葡萄牙-希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、
     加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。
     在這四種氣候帶中，對(duì)于藥品的質(zhì)量保證而言，條件最苛刻的
     第四種氣候帶，即高溫又高濕的環(huán)境。中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬于亞熱帶，推
     薦長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度濕度條件為：25 ℃±2 ℃，60%RH ±10%RH，與ICH
     所采用的條件基本一致。
     （二）對(duì)半通透性容器的一些考慮
     對(duì)于包裝在半通透性容器包裝內(nèi)的以水為溶劑的藥物制劑產(chǎn)品
     除了對(duì)其常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行考察外，還應(yīng)該對(duì)其可能發(fā)生的水的損失進(jìn)行
     評(píng)價(jià)。此類(lèi)藥品應(yīng)能耐受低濕度環(huán)境。其加速試驗(yàn)應(yīng)在較低的相對(duì)濕
     度下進(jìn)行，推薦的試驗(yàn)條件如下：
     加速：40 ℃±2 ℃/20%RH ±5%
     中等：30 ℃±2 ℃/40%RH ±5%
     長(zhǎng)期：25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%
     如果長(zhǎng)期試驗(yàn)在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%條件下進(jìn)行，并且在加速
     試驗(yàn)的6 個(gè)月中發(fā)生了除水分減失以外的顯著變化，應(yīng)進(jìn)行中等條件
     下的附加試驗(yàn)。
     對(duì)于包裝在半通透性容器包裝內(nèi)的藥物產(chǎn)品在經(jīng)過(guò)25 ℃/40%RH
     條件下平衡放置3 個(gè)月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減失被認(rèn)為是
     顯著變化。
     （三）穩(wěn)定性研究報(bào)告的一般內(nèi)容
     注冊(cè)申請(qǐng)資料中研究數(shù)據(jù)的完整、可靠，資料整理的規(guī)范、清晰，
     對(duì)于保證研究質(zhì)量很有幫助。一般地，穩(wěn)定性研究部分的申報(bào)資料應(yīng)
     包括以下內(nèi)容：
     - 14 -?1 、供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號(hào)、生產(chǎn)者、原料藥的來(lái)
     源、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間。并應(yīng)明確給出穩(wěn)定性考察中各個(gè)批次
     藥品的批產(chǎn)量。
     2 、各穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、容器
     的開(kāi)放/封閉、直立/顛倒放置、容器中干燥劑的使用等。應(yīng)明確包裝
     /密封系統(tǒng)的性狀，如包材類(lèi)型、形狀和顏色等。
     3 、穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。
     4 、在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，
     一般應(yīng)以表格的方式提交。
     5 、檢測(cè)的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào)數(shù)據(jù)，不宜采用“符合要求”等表述。
     檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該用每個(gè)制劑單位含有有效成分的量，如μg，mg，g 等，
     并給出其與開(kāi)始時(shí)間檢測(cè)得到的檢測(cè)結(jié)果的百分比。如果在某個(gè)時(shí)間
     點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有的檢測(cè)結(jié)果及其方差。
     6 、應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步的結(jié)論。